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2022 ESMO年会期间，来自加拿大女王大学肿瘤系的Bishal Gyawali教授对单臂试验（SAT）中存在的问题进行了探讨。主题演讲中，有这样一个有趣的点，理论上来说安慰剂组的ORR应该是0%，但事实上并不这样。近期，Gyawali教授就这一问题进行了总结分析，并发表在柳叶刀旗下eClinicalMedicine杂志上。
推荐阅读： 越来越多的抗肿瘤新药是基于单臂试验的客观缓解率（ORR）获得批准。ORR被定义为达到缓解患者的百分比，缓解可以是完全缓解（CR） (注：病变完全消失) 或部分缓解（PR） (注：最大肿瘤直径总和缩小≥30%) 。2017年至2021年期间，FDA批准抗肿瘤药物的36%（58/161）是基于单臂试验的ORR。 ORR并不是一个理想的药物疗效指标，因为它与生存率的相关性较差。在抗肿瘤药物临床试验中，使用ORR作为终点的一个依据是，如果没有使用治疗药物，恶性肿瘤不会自发性退缩。但是，过去的一些研究已经提示，实体瘤即使不接受治疗，偶尔会出现退缩，可能是自发性的，也可能是由于安慰剂效应。 2003年的一项meta分析显示，在随机对照试验（RCT）中，接受安慰剂或最佳支持治疗的晚期实体瘤患者，ORR为2%。2016年的一项研究再次证实了这一结果。从科学和监管的角度来看，这种自发性的退缩或应答都是一个有趣的现象。因此，我们进行了一项更新的分析，针对2015年~2021年发表的晚期实体瘤抗肿瘤药物RCT，使用随机效应模型，合并分析ORR、CR和PR。 最终共有45项RCT纳入本研究，最常见的肿瘤类型是肝细胞癌（20%），最常见的治疗类型是靶向治疗（80%），只有6项试验（12%）是在既往未接受过治疗的患者中进行，其余都是在二线或后线治疗中进行的试验。 在RCT安慰剂组的共4760例可评估ORR患者中，94例获得了应答，ORR为1.97%。通过随机效应模型， 安慰剂组的合并ORR为1%（95% CI, 0%~2%）。部分纳入的研究没有提供按CR和PR区分的ORR数据。有4例（0.1%）达到CR，合并CR率为0%。安慰剂本身没有任何抗肿瘤作用，没有治疗的情况下，肿瘤出现CR是非常罕见的。有2.18%（83/3808）的安慰剂组患者出现PR，合并PR率为1%（95%CI 0%~2%）。 亚组分析显示，不同癌种之间的结果存在差异。前列腺癌和肉瘤的ORR分别为7%和4%，肝细胞癌为2%，胃食管癌为1%，结直肠癌、肺癌和其他癌种则为0%。亚组分析显示，一线治疗与二线或后线治疗研究的数据结果并没有显著差异，这也可能与研究数量较少有关。 研究结果显示安慰剂组的ORR为1%，与之前报道的成人实体瘤安慰剂有效率相当。研究者在讨论部分中表示，相信1%的ORR是最接近安慰剂ORR或自发退缩率的真实答案。到目前为止，所有已发表的安慰剂ORR都在2%以下，这也是该研究95%置信区间的上限。因此，可以安全地与患者沟通，不接受治疗的ORR可能是1%，即使在最乐观的情况下也不会超过2%。 前列腺癌的较高ORR可能是由于前列腺癌患者通常使用强的松（即使是在安慰剂组）的部分治疗效果，或由于试验以外使用雄激素抑制剂的影响。然而，在肉瘤患者中ORR为4%是有趣的，尚缺乏明确的解释。 既往研究表明，单臂试验中抗肿瘤药物的ORR高于随机化试验，且单臂试验中无法获得安慰剂效应的数据。因此，监管机构应该非常谨慎地根据单臂试验的ORR给与药物批准。本研究中纳入的一项试验显示，单独使用安慰剂的ORR高达20%。值得注意的是，部分获得FDA批准的药物，临床试验的ORR却低于20%（例如：Checkmate-032，ORR 12%；Keynote-224，ORR 17%；EZH-202，ORR 15%）。因此，针对药物的批准，在RCT背景下评估ORR是很重要的。在评估一种抗肿瘤药物的初步活性时，监管机构或应更多地关注CR率，而不是ORR。 在本研究中，只包含了6项既往未接受过治疗患者的RCT。因此，人们可以合理地表示，在二线或后线治疗的安慰剂组中观察到的一些应答，可能来自于之前接受治疗的延续效应。对于一些因毒性而停止治疗的患者来说，可能存在这种影响。然而，在大多数情况下，由于疾病进展，之前的治疗已经停止。在本研究的分析中，一线治疗试验安慰剂组的ORR反而高于二线或后线的试验。 可能存在的发表偏倚和纳入研究的异质性是本研究潜在的局限性。此外，部分PR的评估可能与影像学标准的可变性有关。最后，本研究并不能代表所有的肿瘤类型。 推荐阅读： 总体来说，尽管有约1%的晚期实体瘤患者仅使用安慰剂即出现应答，但CR极为罕见，患者不应期望在没有治疗的情况下癌症完全消退。另一方面，监管机构不应单纯依靠单臂试验中抗肿瘤药物的ORR来进行药物批准，因为即使是安慰剂也可能产生部分应答。 参考文献 https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00482-5/fulltext标签：
